Descubren un posible origen de la ELA y (por casualidad) una de las causas del envejecimiento

Historia de Fran Sánchez Becerril

Hasta ahora se había estudiado cómo un tipo de estrés muy concreto podía ser una causa del envejecimiento humano. “Se sabía que el estrés nucleolar era más frecuente en tejidos envejecidos y había estudios en modelos simples, como la levadura, donde perturbar el nucleolo reducía la esperanza de vida”, explica a El Confidencial el investigador Óscar Fernández-Capetillo. Pero ahora, por “primera vez” y por pura serendipia se ha demostrado en un mamífero adulto “que inducir estrés nucleolar acelera el envejecimiento”, señala el científico, que es jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

En realidad, un equipo liderado por Fernández-Capetillo estaba estudiando un origen de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad en la que las neuronas responsables del movimiento comienzan a morir y se pierde progresivamente el control de los músculos, hasta un desenlace fatal. Hoy por hoy se desconocen las causas de la enfermedad neurodegenerativa, y no hay un tratamiento eficiente para ella.

Los resultados de esta investigación, que se han publicado este viernes en Molecular Cell, han identificado en modelos animales que la acumulación de las conocidas como “proteínas basura” es una causa de envejecimiento y también posible origen de la ELA.

Un origen de la ELA y el ‘alquitrán’ que bloquea el ARN

Vayamos por partes con los resultados de la línea de investigación primigenia. El nuevo estudio, con la investigadora Oleksandra Sirozh como autora principal, aporta la primera evidencia de que una posible causa del tipo hereditario de ELA (la ELA familiar) es la acumulación en las neuronas motoras de las conocidas como “proteínas basura”: proteínas sin ninguna función que se acumulan indebidamente e impiden el funcionamiento correcto de la célula.En concreto, estas proteínas no funcionales que se acumulan son proteínas ribosomales, que normalmente constituyen los ribosomas, factorías moleculares encargadas de la producción de proteínas.

Así, este estudio aporta una nueva hipótesis para entender el origen de la ELA, al sugerir que tiene un origen similar a otro grupo de enfermedades raras conocidas como ribosomopatías, asociadas también a un exceso de proteínas ribosomales no funcionales (en el caso de la ELA, este problema está restringido a las neuronas motoras).

La mayoría de los pacientes de ELA hereditario comparten mutaciones en un gen llamado C9ORF72. Esta mutación deriva en la producción de unas proteínas –o péptidos– tóxicos ricos en el aminoácido arginina. En un trabajo anterior, el grupo de Fernández Capetillo dio los primeros pasos para entender por qué estos péptidos son tóxicos. La razón es que estas toxinas se pegan al ADN y el ARN “como si fueran alquitrán”, lo que afecta a prácticamente todas las reacciones de la célula que usan estos ácidos nucleicos.

Así, al no poder completar su ensamblaje, la célula va acumulando un exceso de proteínas ribosomales huérfanas, incapaces de formar ribosomas, explica el investigador del CNIO. Estas proteínas acaban colapsando los sistemas de limpieza celular, lo que finalmente deriva en la muerte de las neuronas motoras.

Para los autores, este trabajo sugiere por primera vez una similitud entre la causa de la ELA y otro tipo de enfermedades conocidas como ribosomopatías, también asociadas a la acumulación de proteínas ribosomales disfuncionales de manera generalizada en todas las células del cuerpo humano.

Vía de tratamiento contra la ELA

A partir de este hallazgo, el grupo del CNIO ha explorado una vía de solución. Dado que el problema es el exceso de basura ribosomal, exploramos estrategias para que las células produzcan menos ribosomas, explica Fernández-Capetillo. Para lograrlo apagar con manipulación genética y farmacológica dos de los mecanismos de generación de ribosomas en tejidos in vitro, comprobando que, en efecto, al producir menos basura, la toxicidad se reduce.

EN FASE DE ESTUDIO

Una nueva terapia con células madre contra la ELA demuestra su seguridad en humanos

En el primer ensayo de este tipo, los investigadores del Cedars-Sinai han demostrado que no hay riesgo con este tratamiento dirigido a las neuronas motoras que mueren en pacientes con la enfermedad

Por Fran Sánchez Becerril

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es la tercera enfermedad neurodegenerativa con mayor incidencia —tras la demencia y la enfermedad de Parkinson— y es la patología de neurona motora más frecuente en adultos. La Sociedad Española de Neurología (SEN) calcula que existen más de 3.000 personas con ELA en España, que cada año se diagnostican unos 900 nuevos casos y que una de cada 400 personas desarrollará la enfermedad. Puesto que es progresiva, incurable y puede evolucionar hasta la parálisis completa, las investigaciones para frenarlas son clave. Como la nueva terapia dirigida a las neuronas motoras que mueren en pacientes con ELA, que acaba de confirmar su seguridad en pacientes. Los expertos del Cedars-Sinai han desarrollado una terapia —en fase de investigación— que utiliza células de apoyo y una proteína protectora que puede traspasar la barrera hematoencefálica. El tratamiento, que combina células madre y genes, tiene potencial para proteger las neuronas motoras enfermas en la médula espinal de los pacientes con ELA. En el primer ensayo de este tipo, cuyos resultados se han publicado en ‘Nature Medicine’, el equipo del Cedars-Sinai demuestra que la administración de este tratamiento combinado es segura en humanos.

«El uso de células madre es una forma poderosa de administrar proteínas importantes al cerebro o a la médula espinal que no pueden atravesar la barrera hematoencefálica», explica el autor principal del estudio, Clive Svendsen, profesor de Ciencias Biomédicas y Medicina y director ejecutivo del Board of Governors Regenerative Medicine Institute del Cedars-Sinai. «Hemos podido demostrar que el producto de células madre manipuladas puede trasplantarse con seguridad en la médula espinal humana. Y, después de un único tratamiento, estas células pueden sobrevivir y producir una importante proteína durante más de tres años que se sabe que protege a las neuronas motoras que mueren en la ELA», desarrolla Svendsen. Destinadas a preservar la función de las piernas de los pacientes con ELA, las células manipuladas son potencialmente una buena opción terapéutica para esta enfermedad que provoca una parálisis muscular progresiva que priva a las personas de su capacidad para moverse, hablar y respirar. Ninguno de los 18 pacientes tratados con la terapia —desarrollada por científicos del Cedars-Sinai— experimentó efectos secundarios graves tras el trasplante, según los datos del estudio. Ninguno de los 18 pacientes tratados con la terapia experimentó efectos secundarios graves tras el trasplante El estudio utilizó células madre diseñadas originalmente en el laboratorio de Svendsen para producir una proteína denominada factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF). Esta proteína puede favorecer la supervivencia de las motoneuronas, que son las células que transmiten las señales del cerebro o la médula espinal a un músculo para permitir el movimiento. En los pacientes con ELA, las células gliales enfermas pueden dejar de apoyar a las neuronas motoras y estas degeneran progresivamente, provocando la parálisis. Al trasplantar las células madre productoras de proteínas en el sistema nervioso central, donde se encuentran las motoneuronas afectadas, estas células madre pueden convertirse en nuevas células gliales de apoyo y liberar la proteína protectora GDNF, que en conjunto ayuda a las motoneuronas a mantenerse vivas. «El GDNF por sí solo no puede atravesar la barrera hematoencefálica, por lo que el trasplante de células madre que liberan GDNF es un nuevo método para ayudar a que la proteína llegue a donde tiene que llegar para ayudar a proteger las motoneuronas», señala Pablo Ávalos, coautor del artículo. «Como están diseñadas para liberar GDNF, obtenemos un enfoque de ‘doble golpe’ en el que tanto las nuevas células como la proteína podrían ayudar a las neuronas motoras moribundas a sobrevivir mejor en esta enfermedad», apunta. Junto con Ávalos, Robert Baloh (anteriormente profesor de Neurología en el Cedars-Sinai y ahora jefe global de Neurociencia en Novartis) y J. Patrick Johnson (codirector médico del Centro de Columna del Cedars-Sinai) son coautores principales de la publicación.

Prueba de seguridad

El objetivo principal del ensayo era garantizar que la administración de las células que liberan GDNF en la médula espinal no tuviera ningún problema de seguridad ni efectos negativos en la función de las piernas. Dado que los pacientes con ELA suelen perder fuerza en ambas piernas a un ritmo similar, los investigadores trasplantaron el producto genético de las células madre en un solo lado de la médula espinal para que el efecto terapéutico en la pierna tratada pudiera compararse directamente con la pierna no tratada. El equipo desarrolló un novedoso dispositivo de inyección para suministrar de forma segura el producto genético de células madre, denominado CNS10-NPC-GDNF, a la médula espinal de los pacientes.

Tras el trasplante, se realizó un seguimiento de los pacientes durante un año para que el equipo pudiera medir la fuerza de las piernas tratadas y no tratadas. El objetivo del ensayo era comprobar la seguridad, lo que se confirmó, ya que no hubo ningún efecto negativo del trasplante celular en la fuerza muscular de la pierna tratada en comparación con la no tratada. «Estamos entusiasmados porque hemos demostrado la seguridad de este enfoque, pero necesitamos más pacientes para evaluar realmente la eficacia, que es parte de la siguiente fase del estudio», explica Johnson, que también es el vicepresidente de Neurocirugía en el Cedars-Sinai. «Probar que tenemos células que pueden sobrevivir mucho tiempo y que son seguras en el paciente es una parte clave para avanzar con este tratamiento experimental», destaca.

Aunque no hubo efectos secundarios graves, el equipo descubrió que, en algunos pacientes, las células subían demasiado a la médula espinal y acababan en zonas sensoriales, lo que podría haber provocado casos de dolor. También observaron crecimientos benignos asociados al trasplante de células en algunos casos. Esto se abordará en futuros estudios mediante una focalización más profunda y un enfoque quirúrgico diferente, subraya Svendsen. Los investigadores esperan iniciar pronto un nuevo estudio con más pacientes. Se centrarán en la parte inferior de la médula espinal e inscribirán a pacientes en una fase más temprana de la enfermedad para aumentar las posibilidades de ver los efectos de las células en la progresión de la ELA. El equipo del Cedars-Sinai también está utilizando las células madre secretoras de GDNF en otro ensayo clínico para la ELA, trasplantando las células en una región específica del cerebro, llamada corteza motora, que controla la iniciación del movimiento en la mano. Recientemente, han tratado al primero de los 16 pacientes del nuevo estudio, cuyo objetivo principal es demostrar la seguridad, pero también evaluar si hay efectos en el uso de la mano a lo largo del tiempo.